விளக்கம்

லெனலிடோமைடு (CC-5013) என்பது தாலிடோமைட்டின் வழித்தோன்றல் மற்றும் வாய்வழி செயலில் உள்ள இம்யூனோமோடூலேட்டர் ஆகும். Lenalidomide (CC-5013) என்பது ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) இன் லிகண்ட் ஆகும், மேலும் இது CRBN-CRL4 ubiquitin ஆல் IKZF1 மற்றும் IKZF3 ஆகிய இரண்டு லிம்பாய்டு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட எங்கும் பரவுதல் மற்றும் சிதைவை ஏற்படுத்துகிறது. லெனலிடோமைடு (CC-5013) குறிப்பாக மல்டிபிள் மைலோமா உட்பட முதிர்ந்த பி-செல் லிம்போமாக்களின் வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது மற்றும் T செல்களில் இருந்து IL-2 வெளியீட்டைத் தூண்டுகிறது.

பின்னணி

லெனலிடோமைடு (சிசி-5013 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது), தாலிடோமைட்டின் வாய்வழி வழித்தோன்றல், நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு செயல்படுத்துதல், ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ் தடுப்பு மற்றும் நேரடி ஆன்டினோபிளாஸ்டிக் விளைவுகள் உள்ளிட்ட பல்வேறு வழிமுறைகள் மூலம் ஆன்டிடூமர் செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தும் ஒரு ஆன்டினோபிளாஸ்டிக் முகவர். மல்டிபிள் மைலோமா மற்றும் மைலோடிஸ்பிளாஸ்டிக் சிண்ட்ரோம் மற்றும் நாள்பட்ட லிம்போசைடிக் லுகேமியா (சிஎல்எல்) மற்றும் ஹாட்ஜ்கின் அல்லாத லிம்போமா உள்ளிட்ட லிம்போபிரோலிஃபெரேடிவ் கோளாறுகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக இது விரிவாக ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது. சமீபத்திய ஆய்வுகளின்படி, லுகேமிக் லிம்போசைட்டுகளில் காஸ்டிமுலேட்டரி மூலக்கூறுகளின் அதிகப்படியான அழுத்தத்தைத் தூண்டுவதன் மூலம், லினாலிடோமைடு சிஎல்எல் நோயாளிகளில் நோயெதிர்ப்பு மண்டல செயல்பாட்டை ஊக்குவிக்கிறது மற்றும் மீட்டெடுக்கிறது, இது நகைச்சுவையான நோய் எதிர்ப்பு சக்தி மற்றும் இம்யூனோகுளோபுலின் உற்பத்தியை மீட்டெடுக்கிறது. லிம்போசைட்டுகள்.

குறிப்பு

அனா பிலர் கோன்சலஸ்-ரோட்ரிக்ஸ், ஏஞ்சல் ஆர். பேயர், ஆண்ட்ரியா ஏசிப்ஸ்-ஹுர்டா, லெடிசியா ஹெர்கோ-சாபிகோ, மோனிகா வில்லா-அல்வாரெஸ், எஸ்தர் கோன்சலஸ்-கார்சியா மற்றும் செகுண்டோ கோன்சலஸ். லெனலிடோமைடு மற்றும் நாள்பட்ட லிம்போசைடிக் லுகேமியா. BioMed Research International 2013.

விட்ரோவில்

லெனலிடோமைடு T செல் பெருக்கத்தை தூண்டும் ஆற்றல் வாய்ந்தது மற்றும் IFN-γ மற்றும் IL-2 உற்பத்தி. லெனலிடோமைடு TNF-க்கு சார்பான சைட்டோகைன்களின் உற்பத்தியைத் தடுப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது.α, IL-1, IL-6, IL-12 மற்றும் மனித PBMC களில் இருந்து அழற்சி எதிர்ப்பு சைட்டோகைன் IL-10 உற்பத்தியை உயர்த்துகிறது. லெனலிடோமைடு IL-6 இன் உற்பத்தியை நேரடியாகக் குறைக்கிறது மேலும் பல மைலோமா (MM) செல்கள் மற்றும் எலும்பு மஜ்ஜை ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் (BMSC) தொடர்புகளைத் தடுப்பதன் மூலம் மைலோமா செல்களின் அப்போப்டொசிஸை அதிகப்படுத்துகிறது[2]. CRBN-DDB1 வளாகத்துடனான டோஸ்-சார்ந்த தொடர்பு தாலிடோமைடு, லெனலிடோமைடு மற்றும் பொமலிடோமைடு ஆகியவற்றுடன் ~30 இன் IC50 மதிப்புகளுடன் காணப்படுகிறது.μஎம், ~3μஎம் மற்றும் ~3μM, முறையே, இந்த குறைக்கப்பட்ட CRBN வெளிப்பாடு செல்கள் (U266-CRBN60 மற்றும் U266-CRBN75) 0.01 முதல் 10 வரையிலான டோஸ்-ரெஸ்பான்ஸ் வரம்பில் லெனலிடோமைடு ஆண்டிப்ரோலிஃபெரேடிவ் விளைவுகளுக்கு பெற்றோர் செல்களைக் காட்டிலும் குறைவாகவே பதிலளிக்கின்றன.μஎம்[3]. லெனலிடோமைடு, ஒரு தாலிடோமைடு அனலாக், மனித E3 ubiquitin ligase cereblon மற்றும் CKI இடையே ஒரு மூலக்கூறு பசையாக செயல்படுகிறது.α இந்த கைனேஸின் எங்கும் பரவுதல் மற்றும் சிதைவைத் தூண்டுவதாகக் காட்டப்படுகிறது, இதனால் p53 செயல்படுத்துவதன் மூலம் லுகேமிக் செல்களை மறைமுகமாக கொல்லும்.

லெனலிடோமைட்டின் நச்சுத்தன்மை 15, 22.5, மற்றும் 45 mg/kg வரை IV, IP, மற்றும் PO நிர்வாகத்தின் வழிகளில் உள்ளது. எங்கள் பிபிஎஸ் டோசிங் வாகனத்தில் கரைதிறன் மூலம் வரையறுக்கப்பட்ட, இந்த அதிகபட்ச அடையக்கூடிய லெனலிடோமைடு டோஸ்கள் 15 மி.கி/கிலோ IV டோஸில் ஒரு சுட்டி மரணம் (மொத்த நான்கு டோஸ்கள்) தவிர நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்படுகிறது. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், IV அளவுகளில் 15 mg/kg (n=3) அல்லது 10 mg/kg (n=45) அல்லது IV, IP மற்றும் PO வழிகள் மூலம் வேறு எந்த டோஸ் அளவிலும் வேறு எந்த நச்சுத்தன்மையும் ஆய்வில் காணப்படவில்லை.

சேமிப்பு

இரசாயன அமைப்பு

தொடர்புடைய உயிரியல் தரவு

தொடர்புடைய உயிரியல் தரவு