விளக்கம்

நிராபரிப் (MK-4827) முறையே 3.8 மற்றும் 2.1 nM இன் IC50s கொண்ட PARP1 மற்றும் PARP2 தடுப்பானாக மிகவும் ஆற்றல் வாய்ந்த மற்றும் வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும். நிராபரிப் டிஎன்ஏ சேதத்தை சரிசெய்வதை தடுக்கிறது, அப்போப்டொசிஸை செயல்படுத்துகிறது மற்றும் கட்டி எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை காட்டுகிறது.

விட்ரோவில்

நிராபரிப் (MK-4827) முழு செல் மதிப்பீட்டில் EC50=4 nM மற்றும் EC90=45 nM உடன் PARP செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. MK-4827 ஆனது 10-100 nM வரம்பில் CC50 உடன் பிறழ்ந்த BRCA-1 மற்றும் BRCA-2 உடன் புற்றுநோய் செல்களின் பெருக்கத்தைத் தடுக்கிறது. MK-4827 சிறந்த PARP 1 மற்றும் 2 தடுப்பை முறையே IC50=3.8 மற்றும் 2.1 nM உடன் காட்டுகிறது, மேலும் ஒரு முழு செல் மதிப்பீட்டில்[1]. நிராபரிப் (MK-4827) இந்த செல் கோடுகளில் PARP ஐத் தடுக்கிறது என்பதை உறுதிப்படுத்த, A549 மற்றும் H1299 செல்கள் 1 உடன் சிகிச்சையளிக்கப்படுகின்றன.μMMK-4827 பல்வேறு நேரங்களுக்கான மற்றும் PARP என்சைம் செயல்பாட்டை இரசாயன மதிப்பீட்டைப் பயன்படுத்தி அளவிடப்பட்டது. நிராபரிப் (MK-4827) சிகிச்சையின் 15 நிமிடங்களுக்குள் PARP ஐத் தடுக்கிறது, A549 செல்களில் 1 மணிநேரத்தில் 85% தடுப்பையும், H1299 செல்களுக்கு 1 மணிநேரத்தில் 55% தடுப்பையும் அடைகிறது.

நிராபரிப் (MK-4827) நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளப்படுகிறது மற்றும் BRCA-1 குறைபாடுள்ள புற்றுநோயின் சினோகிராஃப்ட் மாதிரியில் ஒரு ஒற்றை முகவராக செயல்திறனை நிரூபிக்கிறது. நிராபரிப் (MK-4827) விவோவில் நன்கு பொறுத்துக் கொள்ளப்படுகிறது மற்றும் BRCA-1 குறைபாடுள்ள புற்றுநோயின் xenograft மாதிரியில் ஒற்றை முகவராக செயல்திறனை நிரூபிக்கிறது. நிராபரிப் (MK-4827) பிளாஸ்மா அனுமதி 28 (mL/min)/kg, மிக அதிக அளவு விநியோகம் (Vd) எலிகளில் ஏற்றுக்கொள்ளக்கூடிய பார்மகோகினெடிக்ஸ் மூலம் வகைப்படுத்தப்படுகிறது._ss=6.9 எல்/கிலோ), நீண்ட முனைய அரை ஆயுள் (டி_1/2=3.4 மணி), மற்றும் சிறந்த உயிர் கிடைக்கும் தன்மை, F=65%^[1]. நிராபரிப் (MK-4827) இரண்டு நிகழ்வுகளிலும் p53 பிறழ்ந்த காலு-6 கட்டியின் கதிர்வீச்சு பதிலை மேம்படுத்துகிறது, 50 mg/kg என்ற ஒற்றை தினசரி டோஸ் 25 mg/kg தினமும் இரண்டு முறை கொடுக்கப்பட்டதை விட மிகவும் பயனுள்ளதாக இருக்கும்.^].

சேமிப்பு

இரசாயன அமைப்பு